阿斯利康斥资35亿美元布局ASO领域，反义寡核苷酸纪元或将来临？丨医麦猛爆料
2021年12月8日/医麦客新闻 eMedClub PR News/--阿斯利康（AstraZeneca）与Ionis Pharmaceuticals（以下简称“Ionis”）就一款在研反义寡核苷酸（ASO）产品“Eplontersen”（旧称IONIS-TTR-L RX）签订了一项高达35亿美元的全球开发和商业化协议。
两家公司将在美国共同开发Eplontersen并将其商业化，而阿斯利康将在除拉丁美洲外的世界其他地区开发和商业化。Eplontersen是Ionis与阿斯利康达成合作开发的第5款药物，此前，Ionis和阿斯利康还在合作研究肾脏疾病、心血管疾病和癌症的潜在治疗方法。
根据协议，阿斯利康将向Ionis支付 2 亿美元的预付款，在获得监管部门批准后，还将向Ionis支付至多4.85亿美元的有条件付款。该公司还将为5亿美元至60亿美元之间的销售门槛支付至多29亿美元的销售相关里程碑费用。此外根据地区的不同，支付两位数至20%左右的特许权使用费。合作包括针对特定地区的开发、商业和医疗事务费用分摊规定。
Ionis将继续生产和供应Eplontersen，用于现有的临床研究和工艺认证。阿斯利康将负责商业供应，过渡时间由双方商定。阿斯利康将记录协议产生的所有销售额。该交易预计将于2021年第四季度完成。
Eplontersen是一款在研配体偶联反义寡核苷酸疗法，旨在减少转甲状腺素（TTR）蛋白的生成，以治疗所有类型的转甲状腺素蛋白介导淀粉样变性（ATTR）。目前，该药物正处于治疗淀粉样转甲状腺素蛋白心肌病（ATTR-CM）和遗传性淀粉样转甲状腺素蛋白多发性神经病（ATTR-PN）的3期临床试验阶段。据阿斯利康公告显示，遗传性ATTR-PN可能成为Eplontersen寻求监管批准的首个适应症，有望在2022年底向美国FDA提交新药申请。
ATTR-CM是一种全身性、进行性和致命的疾病，会在诊断后的四年内导致进行性心力衰竭和死亡。由于缺乏对疾病的认识和症状的异质性，它的诊断仍然不足，并且其患病率被认为被低估了。遗传性ATTR-PN是一种导致衰弱的疾病，在诊断后5年内导致外周神经损伤伴运动残疾，如果不进行治疗，通常会在十年内致命。
ATTR导致的心肌病和多发性神经病是由衰老或基因突变导致TTR蛋白错误折叠，并作为淀粉样纤维分别在心肌和外周神经中蓄积所致。TTR蛋白主要在肝脏中产生，正常情况下是维生素A的载体。而在ATTR患者中，突变型和野生型TTR蛋白均在组织中以原纤维形式蓄积，导致顽固性外周感觉-运动神经病变、自主神经病变和/或心肌病，以及其他疾病表现。在全球性范围内，估计有30万-50万例ATTR-CM患者，以及1万-4万例ATTR-PN患者。
阿斯利康生物制药研发执行副总裁 Mene Pangalos 表示：“Eplontersen有可能阻止 TTR 介导的淀粉样变性的进展，无论它是由基因突变还是衰老引起的。由于其精确的肝脏靶向特性，它还有可能成为患有这种破坏性疾病且目前选择有限的患者的同类最佳治疗方法。”
ASO药物热度渐长
核苷酸领域（Oligonucleotides）历经诸多坎坷起伏后，近年来得到迅速发展。本文简要分析了寡核苷酸领域的基础研究、技术合作、融资交易现状。通过数据分析发现，寡核苷酸领域中反义寡核苷酸（ASO）的基础研究热度增长最快。
技术布局方面，专利申请集中度高，头部效应明显，主要公司已建立技术壁垒，向外授权活动明显，同时也与机构合作引进新技术。尽管头部效应明显，ASO领域还是有一些新进入者获得了资本看好，出资方不乏知名投资机构或者大型药企，具有技术特色和差异化优势的新锐企业投资价值仍然受到认可。
根据公开数据不完全统计，今年以来ASO领域仍有6家公司获得了融资，出资方包含知名投资机构或者大型药企，证明新进入者价值仍然受到认可。其中，Vanqua Bio和Cardior Pharmaceutical的出资方中，有礼来（Eli Lilly and Company）、百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）等大型药企。
除此之外，ASO领域的学术文献数量在2015年至2020年间年复合增长率（CAGR）最高，达10%，显示了学术界对于ASO领域的研究热情日益高涨，其余两个领域，RNAi和其他寡核苷酸CAGR分别为2%、3%，学术文献数量增长较平稳。
国内未来市场发展潜力巨大
反义寡核苷酸（ASO）被定义为化学合成的寡核苷酸，通常具有15个以上核苷酸，其进入细胞后在核糖核酸酶H1的作用下通过剪辑互补配对原则，和其互补的靶向mRNA结合，从而达到抑制靶基因表达的效果。
ASO具有广泛的应用，在阻断mRNA翻译、沉默靶miRNA、核酸酶H介导降解、外显子跳跃、竞争性抑制miRNA等领域均有较好的表现，其中靶向核酸酶H介导的降解目前表现效果最佳。
受新冠肺炎疫情的影响，mRNA技术得到快速发展，全球小核酸药物市场规模也随之不断扩大，预计到2025年全球小核酸药物市场规模将达到112亿美元，而ASO药物作为其重要组成部分，市场规模也随之扩大，在2020年达到26亿美元。
全球中获批上市的第一款反义寡核苷酸药物是Fomivirsen，该药是由Inois和诺华合作研发的，主要用于治疗CMV疾病。但由于HAART的发展，全球中CMV病例不断减少，因此Fomivirsen药物进入停售。Nusinersen是反义寡核苷酸药物中的明星产品，主要用作罕见病，产品价格较高，但其市场需求却逐年增长，在2020年其已经在50多个国家上市，销售额已经突破20亿美元。
就市场竞争方面来看，反义寡核苷酸药物生产企业主要有Ionis、Novaris、Sarepla Therapeutics、赛诺菲、Akcea、Therapeufics、百健等企业，其中Ionis是反义寡核苷酸药物领域的龙头企业，在技术方面拥有绝对的优势，已经形成了较高的技术壁垒，当前已上市的反义寡核苷酸药物中，大多产自Ionis，且Ionis仍在积极研发，已有多款涉及多种适应症的药物处于临床阶段，我国企业在该领域布局较晚，尚未有药物实现上市。
就目前来看，反义寡核苷酸作为小核酸药物中的一种，适应症范围广，随着全球各国医疗技术水平提升，以及人均收入增长，居民对于罕见病治疗需求提升，促使反义寡核苷酸药物行业快速发展。在生产方面，当前已上市的反义寡核苷酸药物种类较少，主要被Ionis占据，我国尚未有本土药物上市，未来市场发展空间广阔。
参考资料：
1.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/astrazeneca-ionis-to-collaborate-on-eplontersen.html
2.https://mp.weixin.qq.com/s?src=11×tamp=1638954904&ver=3484&signature=l838mN-llJL4tT3z7-EJG3gHVpTUPwDYKlrBimJXlzpfoIxp*YIFQ6EEr*fg9ATx5VNdKtSefyczdYTr*7j-Ynswrzt5yGrXCVY*fb90BUi*JtcCPs993uKDlYPt1erl&new=1
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